Les étudiants rentrent à la rentrée des classes pour le second semestre. Après leurs exploits sur l’île pendant les vacances d’été, la classe 3-E continue d’affûter ses pales en visant son professeur, le glissant Koro-sensei. Ils ont plus à s’inquiéter que leur professeur, cependant, car les assassins ennemis, anciens et nouveaux, sont à la recherche de la prime accrue sur la tête du poulpe.

En outre, leurs rivaux de la classe A, ainsi que le redoutable principal du Kunugigaoka Junior High, empêcheront la classe E d’atteindre l’excellence académique. Face à tous ces obstacles, le groupe doit continuer à travailler ensemble pour vaincre ses ennemis et atteindre son objectif d’assassinat de son enseignant.